干细胞基础研究和转化进展

目录

• 简介

• 主持人致辞

• 主旨报告

• 周琪：干细胞基础研究和转化进展

• 讨论与交流

• 主要专家简介：

• 展开

【简介】

作为生命科学前沿的干细胞研究，日益表现出巨大的临床应用前景和产业潜力，正引领医学模式的变革，有望解决人类面临的重大医学难题，对人口健康、国家安全、经济社会发展具有重要意义。近年来，我国干细胞研究领域实现快速发展，整体研究水平跻身国际先进行列，已经逐渐成为一只世界范围内的重要干细胞研究力量。本次学术沙龙对于我国及中国科学院干细胞基础研究和转化的发展现状进行了介绍和讨论。

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【主持人致辞】

高家祥：欢迎大家参加今天的学术沙龙。沙龙的主题是“干细胞基础研究和转化的进展”。我们邀请到中国科学院动物研究所所长,中国科学院大学副校长,周琪院士给我们做主旨报告。周琪院士长期从事生殖、发育、干细胞、再生医学研发与转化工作，曾任中国科学院干细胞与再生医学研究战略性先导科技专项首席科学家，国家重点重大的科学研究项目的首席科学家。下面欢迎周琪院士做报告。

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【主旨报告】

周琪：干细胞基础研究和转化进展

干细胞是一类具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的细胞群体，可以进一步分化成为各种不同的组织细胞，从而构成机体各种复杂的组织和器官。根据分化潜能，干细胞可分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞三类。全能干细胞可以分化为机体内的任何一种细胞，直至形成一个复杂的有机体；多能干细胞可以分化为机体内多种类型的细胞；单能干细胞只能分化为一种类型的细胞，而且自我更新的能力有限，只能分化为特化的某类细胞。根据发育阶段，干细胞又可以分为胚胎干细胞和成体干细胞两类。胚胎干细胞是从胚胎内细胞团分离获得的具有发育多能性的一类细胞，主要具有体外培养无限增殖、自我更新和多向分化的特性。可用于组织器官移植、再生医学等领域，具有广阔的医疗应用前景。成体干细胞存在于成年动物的多种组织和器官中，在特定条件下产生新的干细胞或按一定的程序分化形成新的功能细胞，从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。

干细胞相关研究目前在国际范围内取得了一系列重大突破与进展，并呈现蓬勃发展态势。从1990年骨髓移植，到2007年胚胎干细胞技术成功应用于基因组编辑，再到2012年动物克隆及诱导多能干细胞技术研究，干细胞及其相关研究近年内三次获得诺贝尔生理与医学奖。干细胞可以应用到几乎涉及人体所有的重要组织器官及人类面临的许多医学难题，在细胞替代、组织修复、疾病治疗等方面具有巨大潜力。基于干细胞的再生医学研究代表了当代生命科学发展的前沿，正在引领现有临床治疗模式发生深刻变革，并成为新医学革命核心，将有望帮助人类最终实现修复和制造组织器官的梦想。

基于中国克隆之父童第周先生、生殖生物学奠基人之一张致一院士等老一辈科学家们的重要贡献，中国科学院动物研究所面向我国在人口健康领域的重大需求，围绕细胞重编程、干细胞多能性、功能细胞获得、重大疾病动物模型创制和干细胞移植免疫等干细胞与再生医学领域的重大问题，取得了一批重大原创性突破。如，发表了中国在动物克隆领域的第一篇CNS（Cell，Nature和Science三份世界顶级学术期刊）论文；制造了克隆羊“多莉”的接棒者克隆小鼠“小小”，进而发表了中国在干细胞领域的第一篇CNS论文；国际首次完全通过干细胞体外分化获得具有生殖功能的精子；国际率先利用单倍体干细胞建立转基因动物制备新技术，并实现小鼠的同性生殖；创造了世界首例人造二倍体杂合胚胎干细胞；建成了目前世界最大的可用于临床研究和实验的胚胎干细胞库；获得了世界上第一批多基因修饰的大鼠、小型猪和猴模型......。通过这些工作，完美地实现了我国在国际干细胞研究领域从跟跑者向并跑者，再向领跑者的转变。

2009年7月，一只名为“小小”的实验鼠登上了全球各大媒体的头版。与其他小鼠不同，“小小”来源于一个经过改造的体细胞，即经过基因“重新编程”所得到的诱导多能干细胞。这只利用诱导多能干细胞克隆获得的活体实验鼠，是世界上第一只从诱导多能干细胞来源获得的健康动物。克隆羊“多莉”的创造者将这项科研成果誉为:“‘小小’接过了‘多莉’点燃的火炬。”这项工作发表在Nature杂志，为中国干细胞领域的工作进入国际最前沿开启了大门，这也是目前内地唯一入选美国“时代周刊”世界医学十大突破的成果。

自然界中，精卵结合形成一个受精卵被认为是高等动物新生命诞生的必经之路。2012年，动物研究所的团队创造了一种新的生命结合形式。他们将一枚小鼠精子注射到去除细胞核的卵母细胞中，经过体外发育和培养，最终获得了孤雄单倍体干细胞。这些细胞能够替代精子得到健康的动物，从而建立转基因动物制备的新技术。作为这项工作的延伸，该团队从两个雌性小鼠获得了健康的后代，实现了“同性生殖”。此外，他们还首次完全通过体外分化从干细胞获得了有生殖功能的精子，并得到健康动物。近期，该团队再次创造了一种全新的细胞类型，异种杂合二倍体胚胎干细胞。这些具有胚胎干细胞特性的异种二倍体杂合干细胞将为进化生物学、发育生物学和遗传学等研究提供重要的新技术和新工具，从而完成更多的生物学新发现。上述突破大幅提升了我国在干细胞和生殖发育研究领域的国际影响力。

始建于2007年的北京干细胞库不仅是中国，也是世界最早、规模最大的临床级干细胞库。利用医疗废弃的胚胎，建立了覆盖中国70%人群配型的临床级胚胎干细胞系，为我国干细胞临床研究和治疗提供了战略资源储备。利用中国第一批通过国家质检和复核的胚胎干细胞，中国最早的胚胎干细胞临床研究也从这里开始起步。

在真正的临床治疗开始前，还必须在比小鼠更趋近于人类的动物模型上进行实验。人类疾病动物模型体系为未来的干细胞转化与应用研究突破了最后的一个瓶颈。多年前，一批患有帕金森氏病的猴子，得到了来自人类利用干细胞获得的多巴胺神经元为它们进行的细胞移植。移植7个月开始到将近5年时间，猴子症状缓解，并且未发现研究人员所担心的肿瘤等并发症。经过了最重要的灵长类动物实验后，利用北京干细胞库的胚胎干细胞和分化细胞，多项通过细胞移植治疗人类疾病的临床研究已正式获批实施。

黄斑变性是一种老年退行性疾病。随着年龄增长，人眼视网膜组织退化，导致人视力下降，甚至失明。随着人口老龄化的不断加快，我国60到69岁的人群中，黄斑变性的发病率已经达到百分之十。然而，传统医学手段对这种退行性疾病仍然束手无策。利用北京干细胞库的临床级干细胞，周琪团队与第三军医大学合作，用干细胞分化获得的视网膜色素上皮细胞，完成了8例视网膜黄斑变性的临床移植研究，其中一位接受治疗的64岁老人，在细胞移植以后眼前的遮物感消失，这是世界首例用临床级干细胞分化的视网膜色素上皮细胞治疗出血性视网膜黄斑变性的案例。

“在未来的几个月中，来自中国郑州的外科医生将在帕金森患者的头骨上钻孔，并将大约400万个人类胚胎干细胞分化获得的神经前体细胞注入进患者大脑，而紧随其后的是一段长期的临床随访。”这是2017年5月31日刊登在国际顶尖学术杂志《自然》杂志网站上的报道。这应该是过去十年时间里，国际主流媒体第一次没有以负面的态度评价中国干细胞临床研究。《自然》报道的两项由周琪院士带领的团队与郑州大学第一附属医院合作开展的项目，分别是利用人胚胎干细胞来源的神经前体细胞治疗帕金森病和利用人胚胎干细胞来源的视网膜色素上皮细胞治疗干性年龄相关性黄斑变性。此次启动的两个项目是我国首批通过卫计委和食药监总局备案的干细胞临床研究，也是世界首批基于公共干细胞库和细胞配型进行的人类干细胞临床研究。相关临床研究的开展将回答学界和公众高度关注的干细胞临床应用问题，除为帕金森等疾病的治疗开辟新的路径外，也为中国的干细胞转化研究提供示范和借鉴，对整个干细胞与再生医学领域具有极为重要的里程碑意义。

子宫内膜粘连和瘢痕化造成的不孕不育是生殖医学上的不治之症。中科院研发出能够引导子宫内膜再生的胶原生物材料，2013年开始自体骨髓干细胞结合材料修复子宫内膜的临床研究，成功引导患者的子宫内膜再生。至今已诞生13名健康婴儿。该成果在社会引起了巨大的反响，中央电视台《新闻联播》等栏目已对该项目的研究成果进行深入报道。同时，中科院研发出能引导脊髓再生的胶原蛋白支架材料，可为受损的神经元再生提供支撑和引导。2015年1月开始神经再生胶原支架移植治疗急性和陈旧性全横断脊髓损伤的临床研究，至今已完成46例陈旧性完全脊髓损伤和10例急性脊髓损伤患者的治疗；结果显示，急性脊髓损伤受试者的运动功能明显恢复，陈旧性损伤部分受试者的感觉、运动神经功能得到改善。初步结果令人兴奋。这类研究将为临床上无法治愈的瘫痪病人提供可能的治疗方案。

除此之外，利用干细胞进行免疫调节、关节修复以及神经退行性疾病治疗，也已经进入临床研究阶段。这些重要应用的安全性及有效性还需经过更长时间的观察。如确定没有不良反应又能证明临床有效，通过干细胞进行更多组织细胞的再生治疗，将会从根本上治愈组织衰老和功能退化等疾病。

面对国家重大需求，同时针对制约我国以及国际干细胞与再生医学研究和应用发展的主要瓶颈问题，中国科学院于2011年正式启动实施“干细胞与再生医学研究”战略先导科技专项（以下简称干细胞先导专项）。经过五年的艰苦努力，在科学前沿理论，核心关键技术以及临床转化研究取得了一系列瞩目进展，使中科院在干细胞领域发表论文数量仅次于哈佛大学和斯坦福大学，国际机构排名从2011年的第42位跃升至2015年的第3位；专利数量排名也大幅提升至第2位，实现了引领中科院及我国干细胞研究进入国际第一阵营的总体目标。在财政部组织的中央部门重点绩效评价工作中，中科院干细胞先导专项排名第一，并作为绩效评价典型案例报送全国人大常委会。“十二五”期间，在干细胞先导专项支持下，中科院不仅建立了符合国际规范的临床级人胚干细胞资源库，并且在人类疾病动物模型体系中完成了长期的有效性和安全性评价。在近日完成的国家卫计委和食药监总局备案的首批8项干细胞临床研究中，干细胞先导专项支持的临床研究占据3项。

在面向全球、开拓未来的创新大潮中，基于中科院干细胞先导专项，联合动物所和中科院十几家研究所，中国科学院干细胞与再生医学创新研究院已正式获批筹建，建成后将成为我国第一个跨机构、跨地域的干细胞与再生医学创新研究中心。“十三五”期间，依托于干细胞与再生医学创新研究院，中科院“器官重建与制造”先导专项已正式立项。中科院将面向国家人口健康和人口安全需求，以基于配型的临床级细胞资源库为基础，创新集成人类细胞产品制剂化和产业化系统，针对多种重大疾病，率先在国际上推动干细胞成药，解决人类生命、健康和再生的重大科学问题和产业发展瓶颈，研发新技术和产品，建立干细胞防治重大疾病的新策略，引领未来健康产业，带动经济和社会发展，为生命科学、健康产业和我国创新驱动发展发挥示范引领作用。

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【讨论与交流】

高家祥（主持人）：听了报告以后深受启发。干细胞能够不用传统的精子、卵子在小鼠中实现繁殖，对于人口的繁衍、社会的繁荣和国家的安全具有深远的现实意义和历史意义。动物所70年代完成的试管胚胎实验，后来发展成了试管婴儿的产业，收到了很多社会效应和经济效应。现在进一步把基础理论研究深入，对干细胞的应用和开发，是很重要的一环。在座都是顶级科学家，围绕着周琪院士的报告进行一些讨论，欢迎大家踊跃发言。

王贵海：作为干细胞先导专项的监理，我们几位老同志看到了这一支队伍，如何跟着国外进行干细胞的研究，一直到我们临床进行重大的理论创新，最终实现干细胞的临床应用。干细胞是一个理论上的前沿，同时又是重大应用的拓展非常好的领域。干细胞先导专项作为首批启动的先导专项，在理论上取得了巨大的成就，在应用上有重要的突破，同时，也培养了一批杰出的人才。二期器官的重建和制造的先导专项已正式立项。目标非常明确。我们在临床对于黄斑病等疾病的应用真的很重要。在临床意义上，实际上是一个引导。此外，干细胞是双刃剑，干细胞发展未来可能会有新的问题出现。比如，iPS可能会在应用途径上很多风险，这里有安全性的问题，有效性的评价，但是风险是靠实践来证明的。所以我们必须对干细胞未来的发展加强法规建设和伦理建设。同时，必须理论研究为基础，以保证在应用上扎实往前推进。比如，动物所现在通过基础研究，颠覆了传统理论的生物学的理论，细胞生物学的理论和进化生物学的理论，实际上开辟了一个新的干细胞的方向，这是很重要的，而且会很早的认识到可能会出现的风险和问题。相信通过二期先导专项和创新研究院，我们将会在国际上占有重要的学术地位和临床研究的领跑地位。

祝诚：从2011年到2015年，我参加了干细胞先导专项的监理。在这个过程当中，专项进行了大幅调整，包括成立了攻关团队，最后把项目越做越好。这个项目，主要是理论和实际密切的结合。比如说帕金森病，或者其他的一些老年痴呆症等等，还有子宫膜再生等，都是非常切合民生实际的问题。专项已延续二期，中科院干细胞与再生医学创新院已获批，希望在今后的工作当中，能做出更多的成绩。另外，如何更多参与到国际。如果跟国际上的高端的研究合作，将来可能会产出更大的成果。

陈大元：干细胞在国际上是一个热门，院里、所里给予支持，取得了非常好的成果。把两个同性的生殖细胞结合繁衍出后代，现在通过干细胞研究完全改变了受精这种精子没有卵子不行的老观念，这完全是创新的工作。归根结底是一个科学家的思路，思路正确，目标正确，想法远大，才有得到这个成功的可能。此外，基础研究和理论研究的完美结合，也是不容易的。特别是要跟临床结合，风险肯定有，问题是怎么去克服，怎么去发挥。希望周老师更好的继续前进，再造辉煌，为国争光。

陈秀兰：近几年，干细胞发展得太快了，从四维因子到六维因子到小分子的化合物。我最近看到周老师是又创造了单倍体的体细胞。同时，临床应用已经开始了。应该继续进行长期有效性和安全性的评价。非常希望我们干细胞今后的工作能够取得更好的进展。此外，我看现在很多的文章都是在国外的期刊发表。怎么样使我们中国的期刊能够有国际性？应该创立我们自己的在国际上有竞争力的期刊。

段恩奎：干细胞先导专项在基础研究和转化方面都做出了很好的工作。最近中科院又有新的布局，包括启动干细胞与再生医学创新研究院以及先导专项二期。创新研究院联合联合动物所和中科院十几家研究所，将来会成为中国的基地，并在国际上发挥引领作用。干细胞与再生医学领域国际竞争激烈，建议中国倡导干细胞与再生医学领域的国际计划，提升中国在该领域的显示度。此外，干细胞与再生医学在临床上有广泛的应用前景，同时也要关注伦理学的观点，注意受伦理学的约束。但是，不能拘泥于伦理学，束缚了科学发展。我们要在注重伦理学的同时，不遗余力的往前推进科学的发展。

黄玉萍：两、三个月前一个人给我打电话问干细胞治眼睛病，还不知道这个信息，今天知道这个信息，没有想到已经进入到临床了。我们国家的帕金森、黄斑病老人很多，现在临床的具体进展怎么样？（周琪：我们临床研究每一期都有很多患者咨询，都是在央视看到了相关的新闻报道。我们基本都把他们的信息转给开展临床研究的医院。临床研究对于入组的病人有严格的要求。现在处于临床试验和研究阶段。）